Da Tolerância à Toxicidade: Avaliação dos Efeitos Biológicos da Lisdexanfetamina Dimesilato em C. elegans

Resumo

Enquadramento: A lisdexanfetamina dimesilato (LDX) é um pró-fármaco da d-anfetamina utilizado no tratamento do transtorno de défice de atenção/hiperatividade (TDAH) [1]. Apesar da sua utilização clínica, ainda persistem diversas lacunas de conhecimento acerca da sua toxicidade. Para colmatar estas lacunas, este estudo utilizou Caenorhabditis elegans, um modelo animal com um ciclo de vida curto, corpo transparente e desenvolvimento bem caracterizado, que o tornam um modelo adequado para uma avaliação toxicológica preliminar [2]. Objetivo: Avaliar os efeitos da LDX na sobrevivência, no desenvolvimento e na longevidade de C. elegans. Métodos: Animais da estirpe DC19 [bus-5(br19)], sincronizados no estadio larvar L1 (~200 animais), foram expostos, em meio líquido, a concentrações crescentes de LDX (de 10 µM - 10 mM para o ensaio de sobrevivência; 0,5 e 1 mM para os ensaios de desenvolvimento e longevidade). Após 72 horas de incubação em tampão M9 contendo bactéria OP50 como alimento, os nemátodes foram analisados com recurso a um estereomicroscópio. A sobrevivência foi avaliada pela contagem do número de animais vivos e mortos. O desenvolvimento foi avaliado através da medição do comprimento corporal utilizando o software Fiji. Para o ensaio de longevidade, os animais foram monitorizados a cada dois dias, tendo-se registado a mortalidade ao longo do tempo. Resultados: A exposição à LDX não reduziu significativamente a sobrevivência animal para concentrações até 2 mM. Em contraste, a exposição a 3, 4, 5 ou 10 mM de LDX diminuiu significativamente a sobrevivência de uma forma dependente da concentração [percentagem de sobrevivência: 0 mM=96,98±4,1% (p>0,9999); 3 mM=47,71±26,2% (p=0,0157); 4 mM=42,87±29,1% (p=0,0138); 5 mM=40,37±27,2% (p=0,0003); e 10 mM=1,663±3,426% (p<0,0001)]. Não foram detetadas alterações significativas no desenvolvimento dos animais diretamente expostos a 0,5 ou 1 mM de LDX ao longo do tempo, nem da sua descendência, nem alterações significativas na sua longevidade. Conclusões: Estes resultados sugerem que a LDX é relativamente bem tolerada em doses baixas neste modelo experimental.